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Nach Einführung der Reformation im Lande Braunschweig entschloss sich Herzog Julius, eine eigene welfische Universität in Helmstedt zu errichten. Nach Erlaubnis des Kaisers Maximilian II. und nach der Erstellung eines Horoskops durch den Superintendenten Martin Chemnitz wurde am 15. Oktober 1576 auf dem ehemaligen Stadthof der Marientaler Zisterzienser die Academia Julia feierlich eröffnet. Rektoren dieser Universität waren immer die Braunschweiger Herzöge; den Anfang machte der zwölfjährige Sohn des Gründers, Herzog Heinrich Julius.

Zahlreiche Persönlichkeiten weilten in Helmstedt, darunter der ehemalige italienische Dominikanermönch Giordano Bruno. Der Philosophieprofessor Johannes Caselius ebnete dem weltoffenen Späthumanismus den Weg, in dem er die Lehre des Aristoteles gegenüber den orthodoxen Theologen durchsetzte. Schnell verbreitete sich der Ruf der Hochschule. 1615 war die Academia Julia zur drittgrößten Universität des deutschen Sprachraumes aufgestiegen. Da die alten Universitätsgebäude schon längst nicht mehr ausreichten, hatte man bereits 1592 mit dem Bau des Hauptgebäudes, des heutigen Juleums, begonnen.

Dreißigjähriger Krieg und Pest führten zu kurzzeitiger Schließung des Vorlesungsbetriebes. Nach 1628 stiegen die Hörerzahlen wieder an. Doch ab 1665 begann mit der erste Konkurrenzgründungen, der Universität Kiel, der Abwärtstrend in den Studentenzahlen. Die konfessionsgebundenen Helmstedter verpassten den wissenschaftlichen Anschluss. Beschwerden über die geringe Attraktivität Helmstedts häuften sich. 1795 war die Zahl der Studenten auf 97 gesunken. Während der französischen Besetzung ordnete König Jerome von Westphalen 1809 die Schließung der Helmstedter Universität an. Anfang 1810 fanden die letzten Vorlesungen statt.

Zahlreiche bedeutende Wissenschaftler lehrten einst in Helmstedt, darunter der Einigungstheologe Georg Calixt, Hermann Conring, der Begründer des deutschen Rechts, der richtungsweisende Chirurg Lorenz Heister oder sein kauziger Schüler Beireis, der "Adept von Helmstedt". Auch die Gelehrtenfamilie Meibom ist zu nennen, darunter Heinrich Meibom d.J., der die Talgdrüsen der oberen Augenlider und den blinden Fleck auf der Zunge entdeckte. 1799 wurde hier der Mathematiker Karl Friedrich Gauß in Abwesenheit promoviert.

Heute, nach über 200 Jahren, erinnern die historischen Gebäude, das Kreis- und Universitätsmuseum Helmstedt sowie die ehemalige Universitätsbibliothek an diesen für Helmstedt so prägenden Zeitabschnitt.